O actual edificio foi mandado construír en 1501 polos Reis Católicos para atender aos enfermos e peregrinos do divino Xacobe, segundo se pode ler na inscrición latina que percorre o friso superior da portada. A súa construción, non obstante, decidiuse xa en 1492 coincidindo co descubrimento de América.

O proxecto das obras débese ao arquitecto real Enrique Egas. Diante da fachada podemos ver unha rexa cadea do século XVI sostida por piares esmeradamente tallados que delimita a propiedade do hospital e que ten a súa orixe nas disputas de propiedade entre o Concello e as autoridades do Hospital. Conta cunha fermosa portada plateresca obra dos mestres franceses Martín de Blas e Guillén de Colás. Nas pilastras desta portada podemos ver de abaixo a arriba, as figuras de Adán, Santa Catarina e San Xoán Bautista na esquerda e as de Eva, Santa Lucía e María Madalena na dereita. No friso da porta, estruturada a xeito de arco triunfal romano, aparecen aliñadas as figuras dos doce apóstolos. Nas pechinas sobre o arco podemos ver os medallóns que recollen os bustos dos reis Isabel e Fernando. Sobre o friso, no corpo superior, ábrese a ventá do apousento real, reservado para hospedar aos monarcas cando acudisen a Compostela e flanqueada polas imaxes de Cristo, a Virxe, Santiago, San Xoán Evanxelista, San Pedro e San Pablo. Dous grandes escudos, coas armas de Castela flanquean, así mesmo, a portada. Percorrendo toda a fronte do edificio vemos os balcóns deseñados por frei Tomás Alonso, apoiados en ménsulas moi traballadas que representan figuras fantasiosas. A cornixa decórase cunha minuciosa cadea na que sobresaen grotescas e obscenas gárgolas.

O espacio interior está estruturado nunha planta rectangular con catro patios. O máis artístico destes patios é o primeiro que atopamos entrando á esquerda, no que destaca sobre todo, a porta que conduce á antiga sala de San Luís. O interior do Hostal alberga unha fermosa capela oxival, declarada Monumento Nacional en 1912. A parte máis interesante desta capela de planta de cruz latina, situada entre os catros patios, é o cruceiro ao que se accede a través dunha enreixada de ferro de fermosa factura, obra do cerralleiro francés Guillén. A bóveda do cruceiro, confeccionada en pedra litográfica de Coimbra, é dunha belísima filigrana.