Paço dos Duques foi mandado construir pelo oitavo Conde de Barcelos (e, mais tarde, primeiro Duque de Bragança), D. Afonso, filho ilegítimo do rei D. João I e D. Inês Pires Esteves. A sua construção decorreu entre 1420 e 1433.

Apesar de ilegítimo, D. Afonso recebeu sempre o apoio do pai, D. João I, fundador da dinastia de Avis, que lhe fez extensas doações. Em 1401 D. Afonso casou-se com D. Beatriz, filha do Condestável D. Nuno Álvares Pereira, data a partir da qual passa a ostentar o título de oitavo Conde de Barcelos.

A construção do Paço ter-se-á iniciado por volta de 1420, aquando do segundo casamento de D. Afonso, com D. Constança de Noronha, filha do Conde de Gijón.

D. Afonso viajou pela Europa em compromissos diplomáticos e por iniciativa pessoal. Esteve em Inglaterra, Escócia, Espanha, França e Itália, tendo também participado em campanhas militares em Ceuta. Estas viagens influenciaram seguramente o seu modo de ver o mundo e de viver e influenciaram também o modo como edificou o seu Paço em Guimarães.

É pelo ano de 1442 que o seu irmão, D. Pedro, na altura Regente, lhe concede o título de Duque de Bragança, dando-se deste modo origem a uma das mais ricas e poderosas casas senhoriais da Península Ibérica – a Casa de Bragança.

Após a morte de D. Afonso (1461), a duquesa viúva continuou a residir no Paço, até falecer em 1480, rezando a tradição que aqui criou um espaço destinado ao acolhimento de doentes e pessoas necessitadas.

Julga-se que durante a centúria de Quinhentos o Paço ainda foi utilizado como residência dos Duques de Bragança, tendo depois, paulatinamente, entrado numa fase de abandono e consequente ruína. Prova desse abandono é a autorização dada, em 1666, aos monges capuchos de Guimarães para dele retirarem pedra para a construção do seu convento.

No século XIX, por altura das invasões francesas, o Paço foi adaptado a Quartel Militar. E, no século seguinte, em pleno regime do Estado Novo, o Paço dos Duques é reconstruído, numa obra que inicialmente esteve a cargo do Arquiteto Rogério de Azevedo.

Esta intervenção decorreu entre 1937 e 1959, tendo sido inaugurado a 25 de Junho de 1959, ano em que passou a ser Residência Oficial do Presidente da República no Norte do País.