O atual edifício foi mandado construir em 1501 pelos Reis Católicos para cuidar dos doentes e peregrinos do divino Xacobe, como se lê na inscrição latina que corre ao longo do friso superior da fachada. A sua construção, porém, foi decidida em 1492, coincidindo com a descoberta da América.

O projecto das obras é da responsabilidade do arquitecto real Enrique Egas. Frente à fachada podemos observar uma forte corrente do século XVI sustentada por pilares cuidadosamente talhados que delimita o património hospitalar e tem origem em litígios patrimoniais entre a Câmara Municipal e as autoridades hospitalares. Possui uma bela capa plateresca dos mestres franceses Martín de Blas e Guillén de Colás. Nas pilastras deste portal podemos ver, de baixo para cima, as figuras de Adão, Santa Catarina e São João Baptista à esquerda e as de Eva, Santa Lúcia e Maria Madalena à direita. No friso da porta, estruturado como um arco triunfal romano, aparecem alinhadas as figuras dos doze apóstolos. Nos pendentes acima do arco podemos ver os medalhões que contêm os bustos dos reis Isabel e Fernando. Acima do friso, na parte superior do corpo, abre-se a janela do Apartamento Real, reservada para albergar os monarcas quando se deslocavam a Compostela e ladeada pelas imagens de Cristo, da Virgem, de Santiago, de São João Evangelista, de São Pedro e de São Paulo. Dois grandes escudos, com as armas de Castela, também ladeiam a cobertura. Caminhando por toda a frente do edifício vemos as varandas desenhadas pelo Irmão Tomás Alonso, sustentadas por cachorros de alto trabalho que representam figuras fantásticas. A cornija é decorada com uma detalhada corrente onde se destacam gárgulas grotescas e obscenas.

O espaço interior estrutura-se numa planta retangular com quatro pátios. O mais artístico destes pátios é o primeiro que encontramos ao entrar pela esquerda, onde se destaca sobretudo a porta que dá acesso à antiga sala de San Luis. O interior da Pousada abriga uma bela capela pontiaguda, declarada Monumento Nacional em 1912. A parte mais interessante desta capela de planta em cruz latina, situada entre os quatro pátios, é o transepto ao qual se acede através de uma grade de ferro de belo acabamento. , obra do serralheiro francês Guillén. A abóbada do transepto, em pedra litográfica de Coimbra, é lindamente filigranada.